Everolimus duplica o tempo de controle do câncer de mama metastático com positividade para hormônios

Câncer de mama é uma doença bastante heterogênea, hoje nós já podemos diferenciar vários tipos de doenças de acordo com as características moleculares. Essa caracterização permitiu o desenvolvimento de vários medicamentos que agem especificamente para cada alteração molecular. Isso melhorou muito a individualização do tratamento para cada mulher, aumentando a chance de cura, o controle da doença e reduzindo os efeitos colaterais dos medicamentos.

Em aproximadamente 65% a 80% das mulheres que têm câncer de mama identifica-se a presença do receptor de estrogênio no tumor. Estes tumores são muito sensíveis aos hormônios femininos e crescem estimulados por eles. Já no século 19 os médicos, apesar de não conhecerem com muitos detalhes a biologia molecular, já faziam a retirada dos ovários de mulheres com câncer de mama metastático e observavam alguma melhora (câncer metastático quer dizer câncer espalhado para outras partes do corpo que não só de onde ele se originou).

Os avanços do tratamento do câncer de mama permitiram a individualização do tratamento, aumentando a chance de cura e o controle da doença.
Os avanços do tratamento do câncer de mama permitiram a individualização do tratamento, aumentando a chance de cura e o controle da doença.

Com o progresso da ciência, na década de 70, começamos a usar o primeiro medicamento que bloqueava os efeitos dos estrogênios na mama, conhecido como Tamoxifeno. Até hoje essa medicação está em uso sendo um dos melhores tratamentos disponíveis. Ela é tomada em comprimidos e possui um excelente efeito de combater o câncer de mama com poucos efeitos colaterais. De lá pra cá muitas outras medicações foram desenvolvidas e temos diversas opções de tratamento hormonal para o câncer de mama hormônio positivo.

Um problema do tratamento do câncer de mama hormônio positivo metastático é a resistência aos tratamentos. Após alguns meses ou anos de controle, a doença pode voltar a crescer, e neste caso pode-se tanto trocar o tratamento por outro bloqueador hormonal como pode-se usar a quimioterapia. A escolha depende de vários fatores, como os tratamentos anteriores, o local onde a doença apareceu e as preferências da mulher, entre outros.

Uma importante descoberta sobre a resistência aos tratamentos levou ao desenvolvimento do medicamento Everolimus (nome comercial Afinitor). Nas mulheres que apresentavam crescimento da doença durante o tratamento de bloqueio hormonal foi notada uma nova alteração molecular conhecida como “ativação da via do mTOR”. Isto fazia com que a hormonioterapia perdesse seu efeito. O Everolimus é um medicamento que bloqueia e anula a ação do mTOR, revertendo assim o resistência ao tratamento com bloqueadores hormonais. Um estudo foi feito combinando o Everolimus com o Exemestano (nome comercial Aromasin), em mulheres que apresentaram crescimento do câncer durante um outro tratamento hormonal. A combinação duplicou o tempo de controle da doença se comparada ao Exemestano sozinho (clique aqui para ver o estudo).

Apesar da combinação do Everolimus com o Exemestano ter mais efeitos colaterais que o Exemestano sozinho, esta é hoje uma boa opção de tratamento para mulheres com câncer de mama hormônio positivo metastático que apresentaram crescimento da doença durante um primeiro tratamento hormonal.

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Duplo bloqueio do HER2 faz desaparecer os tumores da mama em metade das mulheres com câncer de mama HER2 positivo – Trastuzumab, Pertuzumab e Lapatinibe.

Com o progresso da oncologia nós somos capazes de diferenciar subtipos de doenças que antes eram tratadas da mesma maneira, e assim desenvolver novos medicamentos mais específicos para cada caso. Um exemplo disso é o bloqueio da via do HER2 em câncer de mama.

Em mulheres que têm câncer de mama é identificada a amplificação de uma proteína chamadas HER2 (human epithelial growth factor receptor 2) em 20% dos casos. Esta alteração molecular era considerada um fator de agressividade da doença, e pior resultado de tratamentos, até o desenvolvimento de medicamentos que funcionassem especificamente neste alvo.

O duplo bloqueio do HER2 é capaz de fazer desaparecer o câncer de mama em 60% das mulheres, quando feito antes da cirurgia.
O duplo bloqueio do HER2 é capaz de fazer desaparecer o câncer de mama em 60% das mulheres, quando feito antes da cirurgia.

Em 1998 médicos e cientistas desenvolveram o anticorpo Trastuzumab (nome comercial Herceptin) que mudou radicalmente o tratamento destas mulheres. Este medicamento, administrado na veia, foi capaz de aumentar dramaticamente o controle da doença. Mais tarde, em 2005, foi demonstrado que esse remédio duplicava a taxa de cura quando era dado junto com a quimioterapia, após a retirada do tumor com cirurgia.

Nos últimos anos, dois outros anticorpos contra o mesmo alvo foram desenvolvidos, o Pertuzumab (nome comercial Perjeta) e o Trastuzumab-Emtansine, também conhecido como TDM1 (nome comercial Kadcyla). Outro medicamento atuando no mesmo alvo é o comprimido Lapatinibe (nome comercial Tykerb).

A segunda etapa de desenvolvimento destes medicamentos foi avaliar o resultado da combinação deles, o chamado duplo bloqueio, associado à quimioterapia convencional. Dois estudos foram feitos, o primeiro usando a combinação de Trastuzumab com Lapatinibe e quimioterapia (veja aqui o estudo) e um segundo estudo com Trastuzumab, Pertuzumab e quimioterapia (veja aqui este estudo). Estes remédios foram feitos antes da cirurgia, com o objetivo de reduzir o tumor da mama e facilitar a operação. Foi identificado que a combinação foi capaz de fazer desaparecer o tumor em metade das mulheres que fizeram esse tratamento, mostrando a grande efetividade desta combinação antes da cirurgia.

Mesmo que o tumor tenha desaparecido, a cirurgia continua sendo necessária. Estudos já foram feitos tentando evitar a cirurgia nestes casos, mas existe uma chance grande do tumor voltar caso ela não seja feita. De todo modo, as cirurgias feitas nos casos que o tumor desaparece são bem menores, só o local onde o tumor estava é retirado, assim os resultados estéticos são muito melhores.

Estas pacientes seguem sendo avaliadas nos estudos para verificar o resultado final do índice de cura de doença, que até agora vem sendo muito bom e promissor. Estes medicamentos já estão aprovados para uso antes da cirurgia em diversos países do mundo.

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Bevacizumab, um inibidor dos vasos sanguíneos, melhora o tratamento de mulheres com câncer de colo uterino aumentando o tempo de controle de doença.

O câncer de colo uterino é o segundo câncer mais frequente em mulheres brasileiras, ficando atrás apenas do câncer de mama. Estima-se que quase 20 mil mulheres desenvolvam câncer de colo uterino todos os anos no Brasil.

O câncer de colo uterino é causado pelo HPV, um vírus sexualmente transmissível. A infecção pelo HPV é mais grave, e mais capaz de causar o câncer de colo uterino, quando acontece na adolescência. Felizmente nos últimos anos foi desenvolvida uma vacina contra o HPV, que já esta no calendário oficial de vacinação (veja aqui uma matéria sobre a vacinação contra o HPV). Hoje todas as meninas em idades entre 9 a 13 anos devem ser vacinadas contra o HPV. Veja aqui o calendário brasileiro de vacinação (Este calendário está desatualizado quanto às idades para vacinação, já foi ampliada de 11 a 13 anos para 9 a 13 anos).

Novos tratamento aumentam o controle do câncer de colo uterino.
Novos tratamento aumentam o controle do câncer de colo uterino.

O tratamento do câncer de colo uterino varia de acordo com a extensão da doença. Quando a doença está menor, é possível sua retirada completa pela cirurgia, sendo esse o único tratamento necessário. Quando o tamanho da doença é maior, pode ser necessária a combinação de radioterapia e quimioterapia. Este também é um tratamento extremamente eficaz e capaz de curar a doença. Normalmente usamos medicamentos como a cisplatina, uma quimioterapia antiga mas muito efetiva, com o intuito de aumentar o efeito da radioterapia em tratar e cicatrizar o tumor.

Quando a doença está avançada, isto é, já saiu do útero, causando metástases em outros órgãos, não há um tratamento capaz de curá-la. O objetivo nessa situação é usar a quimioterapia com medicações aplicadas na veia, para que os remédios alcancem todas as partes do corpo e assim reduzir e controlar a doença pelo maior tempo possível.

Por muitos anos não houve avanço nessa área de tratamento, os cânceres derivados de peles (como o câncer do colo uterino, os cânceres de boca, cabeça e pescoço e os cânceres do epitélio do pulmão) são resistentes a muitos dos medicamentos antigos. No entanto novos tratamentos que atuam em outras áreas, não diretamente no tumor, têm se mostrado eficazes no tratamento de todas essas doenças, um exemplo é o Bevacizumab (nome comercial Avastin, veja o video abaixo).

Este remédio age impedindo a formação de novos vasos sanguíneos, assim menos sangue, oxigênio e nutrientes chega ao tumor. Um estudo recente demonstrou que a combinação deste medicamento com a quimioterapia aumentou o tempo de controle da doença em mulheres com câncer de colo uterino.

Este foi um avanço no tratamento do câncer do colo uterino. Com as novas classes de medicamentos estimuladores da imunidade é provável que outros medicamentos estejam disponíveis em breve para mulheres com câncer de colo uterino.

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Inibidores do crescimento de vasos sanguíneos no tratamento do câncer de intestino – Bevacizumab, Ramucirumab, Regorafenib e Aflibercept.

O câncer do intestino grosso, também chamado de câncer de cólon, é o quinto câncer mais comum no Brasil, atrás dos cânceres de próstata, mama, pulmão e colo uterino. A maior parte dos cânceres de cólon é esporádica, isto é, não há uma causa específica causadora. Fumo aumenta discretamente a chance de se ter câncer de intestino, assim como obesidade e falta de exercícios físicos.

Felizmente existem hoje métodos de rastreamento capazes de detectar o câncer de cólon em estágios iniciais: a colonoscopia ou o exame de sangue oculto nas fezes. Veja aqui uma matéria sobre o rastreamento do câncer de intestino e aqui outra matéria sobre todos os rastreamentos para câncer disponíveis.

O principal tratamento do câncer de cólon é a cirurgia, que pode, ou não, ser complementada com quimioterapia, dependendo do tamanho da doença. A quimioterapia também pode ser utilizada antes da cirurgia para reduzir o tumor, e assim facilitar a cirurgia num segundo momento.

Até os anos 2000, existia apenas um medicamento eficaz no tratamento do câncer de cólon, conhecido com 5-Fluorouracil. De lá para cá, diversos outros medicamentos foram desenvolvidos, aumentando a chance de cura e o tempo de controle da doença em pacientes que não podem ser curados. Dentre as quimioterapias tradicionais, hoje dispomos de medicamentos como a Oxaliplatina (nome comercial Eloxatin), o Irinotecan (nome comercial Camptosar) e a Capecitabina (nome comercial Xeloda, que é um medicamento em comprimidos). Além dos anticorpos contra fatores de crescimento como o Cetuximab (nome comercial Erbitux) e o Panitumumab (nome comercial Vectibix).

Desde os anos 2000 muitos novos medicamentos foram desenvolvidos para o tratamento do câncer de intestino.
Desde os anos 2000 muitos novos medicamentos foram desenvolvidos para o tratamento do câncer de intestino.

Mais recentemente, os cientistas identificaram que o câncer de cólon estimula a formação de novos vasos sanguíneos. Esses novos vasos levam mais sangue e nutrientes ao tumor, aumentando assim seu crescimento. Os médicos e cientistas, então, desenvolveram vários medicamentos com o objetivo de bloquear esse crescimento, sendo o primeiro deles o Bevacizumab (nome comercial Avastin). Recentemente, outros dois medicamentos aplicados na veia foram desenvolvidos, o Aflibercept (nome comercial Zaltrap) e o Ramucirumab (nome comercial Cyramza). Além de um medicamento em comprimidos, o Regorafenib (nome comercial Stivarga).

No video abaixo é representado o mecanismo de ação dos medicamentos que inibem a formação dos vasos sanguíneos.

Nenhum destes medicamentos é extremamente eficaz se usado sozinho. O próprio mecanismo de ação dos remédios não é de atacar o câncer em si, apenas diminuir a quantidade de sangue que chega ao tumor. Logo, eles são usados geralmente em combinação com a quimioterapia, aumentando assim o efeito desses medicamentos, a chance de cura e o controle do câncer de cólon.

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Bronzeamento artificial, bronzeamento ao Sol e o risco de câncer de pele.

Os melanócitos são as células responsáveis pela produção do pigmento escuro da pele, conhecido como melanina. Quando a radiação ultravioleta do Sol atinge a pele, os melanócitos são estimulados a produzir mais melanina, causando assim ao bronzeamento. Em última análise o bronzeamento é uma reação da pele à agressão pelos raios ultravioletas.

A exposição repetida à radiação ultravioleta causa o envelhecimento precoce da pele. É comum notar-se, em pessoas mais velhas, a diferença da pele de áreas expostas continuamente ao sol, como mãos e face, com áreas não expostas, como a pele do abdome. Há muito menos nevos (as pintas escuras da pele) em áreas protegidas do sol que em áreas expostas. Nota-se também maior surgimento de rugas e mudança da textura da pele em pessoas que tiveram exposição crônica ao Sol.

Esta imagem foi fotografada, à esquerda, com uma câmera normal e, à direita, com uma câmera UV. Nota-se diversas lesões da pele pela câmera UV, que não são visualizadas pela câmera normal. Como o protetor solar bloqueia os raios UV ele aparece escuro na fotografia UV.
Esta imagem foi fotografada, à esquerda, com uma câmera normal e, à direita, com uma câmara UV. Nota-se diversas lesões da pele pela câmera UV, que não são visualizadas pela câmera normal. Como o protetor solar bloqueia os raios UV ele aparece escuro na fotografia UV.

O risco de queimadura e dano à pele é proporcional à intensidade dos raios ultravioletas, ao tempo de exposição e ao tipo da pele. Quanto mais intensa a exposição, maior é o risco de queimaduras solares e danos ao DNA das células da pele.

Os tipos de pele são classificados em 6 níveis, quanto maior a classificação, maior a resistência da pele aos raios ultravioletas. Esta classificação é conhecida como fototipo e graduada de acordo com a escala de Fitzpatrick. (veja a tabela abaixo)

Tipo da pele Cor da pele Reação ao Sol
1 Branca Sempre queima e não bronzeia
2 Branca Sempre queima e bronzeia pouco
3 Branca a morena Queima pouco e bronzeia gradualmente
4 Morena clara Queima pouco e bronzeia
5 Morena escura Queima raramente e bronzeia muito
6 Negra Nunca queima e bronzeia muito
Lesões da pele em uma mulher jovem com fototipo 1.
Lesões da pele em uma mulher jovem com fototipo 1.

O maior perigo dos danos ao DNA das células da pele, no entanto, é o aparecimento de diversos tipos de câncer de pele, como carcinomas basocelulares, espinocelulares e melanoma, o câncer de pele mais agressivo.

Por isso os médicos recomendam evitar a exposição solar no período de 10h da manhã às 16h, onde há grande intensidade de raios ultravioletas, em particular UVB, a mais nociva para a pele.

E quanto às câmaras de bronzeamento artificial, são seguras?

As câmaras de bronzeamento artificial funcionam expondo os usuários à radiação ultravioleta (UVA e UVB), semelhante à radiação solar. Elas são programadas para liberar uma grande quantidade de radiação ultravioleta em um pequeno período de tempo. Seus danos à pele são tão intensos quanto os danos da radiação solar. Dependendo da intensidade das lâmpadas usadas, a exposição a radiação ultravioleta pode ser até maior que a da radiação do Sol.

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Protetores solares bloqueiam os raios ultravioletas.

Exposição a raios ultravioletas, sejam eles do Sol ou das câmaras de bronzeamento artificial, aumenta a risco de desenvolvimento de todos os tipos de câncer de pele.

Diversos estudos avaliaram a relação entre câncer de pele e o hábito de se bronzear em câmaras de bronzeamento artificial. Uma análise combinada de diversos estudos conduzidos nos Estados Unidos, Austrália e Europa mostrou uma forte associação entre bronzeamento artificial e o desenvolvimento de melanoma. Um segundo estudo avaliou se o risco de desenvolvimento de câncer de pele seria menor com o uso de câmaras de bronzeamento mais modernas e constatou que não há diferença. As câmaras modernas emitem altas doses de radiação ultravioleta sendo também arriscadas. Foi estimado que nos Estados Unidos, Austrália e Europa ocorram 400.000 novos casos de câncer de pele por ano relacionado ao uso de câmaras de bronzeamento, sendo 10.000 deles melanomas, o tipo mais perigoso de câncer de pele.

Na nossa sociedade a pele bronzeada é associada à saúde e jovialidade. Em outras sociedades, como em países asiáticos, o padrão de beleza é o oposto, quanto mais branca a pele, melhor.
Na nossa sociedade a pele bronzeada é associada à saúde e jovialidade. Em outras sociedades, como em países asiáticos, o padrão de beleza é o oposto, quanto mais branca a pele, melhor.

É importante notar que qualquer tipo de bronzeamento é, biologicamente, uma reação da pele à agressão pelos raios ultravioletas. Se você quer se bronzear, não existe uma recomendação médica formal quanto a como fazer isso. No entanto existe uma recomendação médica quanto a como se proteger do excesso de raios ultravioletas.

  1. Evite se expor ao Sol no horário de maior incidência de raios ultravioletas (10h as 16h).
  2. Não faça bronzeamento artificial.
  3. Use protetor solar compatível com seu tipo de pele e reaplique em intervalos regulares e após entrar na água.
  4. Para crianças pequenas, em particular menores de 5 anos, use roupas que protejam do Sol e protetor solar em áreas expostas.

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#Nivolumab, #Pembrolizumab e #Ipilimumab – imunoterapias capazes de “dissolver” os tumores se mostram efetivas no tratamento de diversos tipos de cânceres.

No último congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2015 foram apresentados estudos em vários tipos de câncer com medicações estimuladoras do sistema imunológico. Exitem duas classes desses medicamentos, o inibidor de CTLA4, Ipilimumab (nome comercial Yervoy) ; e os inibidores de PD1, Nivolumab (nome comercial Opdivo), e Pembrolizumab (nome comercial Keytruda).

Durante a resposta imunológica normal, as células do sistema imunológico se ativam para combater o agente agressor, uma bactéria ou vírus por exemplo, se desligando após completada a tarefa. Essas medicações agem impedindo que as células se desliguem, com isso estimulando o sistema imune. Com essa ativação prolongada do sistema imunológico causada pelos medicamentos, as células têm tempo de “aprender” como combater os tumores. Os efeitos desses remédios são uma verdadeira revolução no tratamento do câncer.

Estudos apresentados no congresso evidenciaram que os medicamentos são efetivos em diversos tipos de câncer. Em particular em doenças em que não havia muitos tratamentos eficazes anteriormente, como no melanoma da pele. Até o ano de 2011 não havia muitas opções no tratamento dessa doença, hoje já temos esses três anticorpos (além de outras medicaçoes inibidoras de BRAF e MEK), tudo isso nos últimos quatro anos. A foto abaixo é de um paciente com melanoma, ela pode ser um pouco perturbadora pelo tamanho e gravidade da lesão ao diagnóstico. No entanto, é impressionante notar como a lesão desapareceu completamente após o tratamento com estimuladores do sistema imunológico. A princípio, na semana 10 parece que o câncer aumentou, mas na verdade esse era o efeito do sistema imunológico destruindo as células do tumor. Resultados como esse nunca foram vistos antes!

Diversas fases de tratamento de um melanoma de pele com uso de estimuladores da imunidade.
Diversas fases de tratamento de um melanoma de pele com uso de estimuladores da imunidade.

Hoje esses medicamentos já estão aprovados para uso na prática clínica em pessoas que tenham melanoma e para o tratamento do câncer de pulmão.

Ainda em fase mais precoce de estudo foi notado que esses medicamentos também podem ser eficazes em câncer de intestino com uma característica específica, conhecida como mismatch repair. Outros estudos avaliaram sua eficácia em câncer de mama triplo negativo e HER2 positivo. Os tumores cerebrais e tumores do rim são doenças em que também têm se mostrado efetivos, assim como em cânceres hematológicos, como linfomas. Nós estamos apenas começando a entender as possibilidades de tratamento com essa nova classe de medicamentos, que vai revolucionar a maneira como o câncer é tratado no futuro próximo.

Linfócitos, as células de defesa do corpo humano (em azul), atacam uma célula do câncer (em amarelo).
Linfócitos, as células de defesa do corpo humano (em azul), atacam uma célula do câncer (em amarelo).

E provável que a combinaçao desses medicamentos com outros que causem a morte do tumor, como a quimioterapia tradicional ou a radioterapia, exponham partes internas do tumor ao sistema imunológico e assim o ajudem a “treinar” como combater o câncer. A estimulação do sistema imunológico abre uma nova avenida de possibilidades de tratamentos do câncer.

Esta talvez seja a maior descoberta de medicamentos dos últimos 20 anos. Há muito ainda a se explorar e as possibilidades são diversas. É importante manter a parceria entre as indústrias farmacêuticas, médicos, pacientes e governos para acelerar a velocidade do seu desenvolvimento e sua incorporação nos sistemas de saúde e no tratamento diário das pessoas com câncer.

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Crizotinib e Ceritinib no tratamento do câncer de pulmão “ALK positivo”. Duas medicações orais mais efetivas que a quimioterapia tradicional.

Com o progresso das ciências médicas e da oncologia, começamos a descobrir que o câncer não á uma doença única, mas diversas doenças com características moleculares diferentes que se manifestam de maneira parecida, com a formação de tumores.

Câncer de pulmão é um exemplo desse tipo de doença. O principal fator de risco para o câncer de pulmão é o fumo, e como o cigarro produz defeitos aleatórios nas células do pulmão o câncer de pulmão é uma doença heterogênea, com muitas alterações moleculares e no DNA das células. Hoje nós já identificamos várias dessas mutações e translocações de genes que causam ou estimulam o câncer de pulmão a crescer. Assim foi possível desenvolver medicamentos específicos para algumas dessas alterações, melhorando o tratamento dessa doença.

Câncer de pulmão, no entanto, também acontece em pessoas que não fumam, mas em muito menor número, em torno de 10% dos casos. Nessas pessoas podem ser identificados defeitos específicos no DNA das células, que não ocorrem com tanta frequência nas pessoas que fumam. Um desses defeitos é a fusão de dois genes conhecida como EML4-ALK, vista aproximadamente em 20% das pessoas com câncer de pulmão que nunca fumaram ou fumaram pouco. Esse defeito do DNA em geral causa câncer em idade mais jovem e dá uma característica específica para a célula cancerosa conhecida como “em anel de sinete”.

A translocação EML4-ALK foi descoberta em 2007. Seis anos depois, em 2013, o primeiro medicamento inibindo esse defeito foi aprovado para uso na prática médica, o Crizotinib (nome comercial Xalkori). O medicamento não só foi mais efetivo que a quimioterapia normal, prolongando a vida das pessoas com câncer de pulmão, como foi mais bem tolerado e fácil de ser tomado, uma vez que é tomado em comprimidos duas vezes ao dia. É importante saber que esse medicamento funciona apenas para pessoas que apresentem a translocação EML4-ALK na biópsia do câncer de pulmão.

Tomografias de tórax mostrando uma redução importante do câncer de pulmão. No painel A, antes do tratamento, nota-se um tumor volumoso no tórax esquerdo, no painel B, após tratamento, quase não se vê mais o tumor.
Tomografias de tórax mostrando uma redução importante do câncer de pulmão. No painel A, antes do tratamento, nota-se um tumor volumoso no tórax esquerdo, no painel B, após tratamento, quase não se vê mais o tumor.

No ano passado, uma segunda medicação da mesma classe foi aprovada, o Ceritinib (nome comercial Zykadia) (veja aqui todas as novas medicações aprovadas para o tratamento de câncer no ano de 2014). Esse medicamento está sendo usado hoje em segunda linha, ou seja, caso o tratamento com Crizotinib pare de funcionar. Se somado o tempo de tratamento com os dois medicamentos, o controle do câncer de pulmão é maior que o dobro do controle conseguido com a quimioterapia tradicional.

Esses dois medicamentos são fruto da pesquisa e do empenho de milhares de pesquisadores, médicos e principalmente pacientes com câncer de pulmão que dedicaram seu tempo, conhecimento e vontade para melhorar o tratamento dessa doença. Hoje fazem oito anos desde o descobrimento da translocação EML4-ALK e nós já temos dois medicamentos. Que venham muitos outros!

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Oncologia de hoje e amanhã – informações sobre prevenção, diagnóstico e tratamento.

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