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Conheça os quatro subtipos de câncer de mama e as estratégias de tratamento para cada um deles.

No começo dos anos 2000 os cientistas, analisando o DNA de diversos tumores da mama, identificaram que o que nós classificávamos como câncer de mama não era uma doença única, com pequenas diferenças de pessoa para pessoa, mas sim 4 doenças diferentes. Foi identificado que esses quatro tipos de câncer de mama têm características moleculares, comportamento biológico e resposta a tratamentos diferentes.

Os cânceres de mama foram classificados como câncer de mama luminal (A e B), câncer de mama HER2 positivo e câncer de mama triplo negativo. Esses nomes foram dados de acordo com as características das células cancerosas.

Câncer de mama não é uma doença única, mas sim 4 doenças com características e comportamentos diferentes.
Câncer de mama não é uma doença única, mas sim 4 doenças com características e comportamentos diferentes.

Os cânceres luminais apresentam receptores de hormônios femininos, sendo bastante responsivos a tratamentos hormonais com medicamentos como o Tamoxifen, Anastrozol (nome comercial Arimidex), Letrozol (nome comercial Femara) entre outros. Estes são os cânceres de mama mais comuns. Eles são divididos entre luminal A, caso seja uma célula que cresça lentamente, e luminal B, caso seja uma célula que cresça mais rapidamente. A quimioterapia tem pouco efeito nesses tipos de câncer, mas funciona um pouco melhor nos cânceres luminais B.

O câncer de mama HER2 positivo apresenta o receptor HER2 na membrana celular. Este tipo de doença apresenta um crescimento mais acelerado e tinha uma resposta ao tratamento bastante ruim, antes do desenvolvimento dos medicamentos que bloqueassem o HER2. Depois do desenvolvimento do medicamento Trastuzumab (nome comercial Herceptin) o tratamento do câncer de mama HER2 positivo melhorou dramaticamente e hoje conseguimos boas taxas de cura e controle de doença quando usamos a quimioterapia em conjunto com o Trastuzumab. Hoje existem vários medicamentos que agem bloqueando o HER2, como o Lapatinib (nome comercial Tykerb), o Pertuzumab (nome comercial Perjeta) e o TDM1 (nome comercial Kadcyla).

O último subtipo de câncer de mama é conhecido como câncer de mama triplo negativo. Ele tem a característica de não apresentar receptores hormonais (de estrogênio e de progesterona) e não apresentar o HER2. Justamente por não apresentar estes 3 receptores, é chamado de triplo negativo. Como ele não apresenta receptores, as medicações descritas anteriormente não funcionam. O principal tratamento desta doença se faz com a quimioterapia. Hoje existem muitas pesquisas sendo feitas para desenvolver novos medicamentos para o câncer de mama triplo negativo, como os inibidores da PARP e os bloqueadores do receptor de androgênio. Estes medicamentos seguem em estudos e ainda não estão disponíveis no dia a dia.

É importante notar que o tratamento com cirurgia e radioterapia é o mesmo para todos os tipos de câncer de mama, o que muda são os tipos de medicamentos que podemos fazer.

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Duplo bloqueio do HER2 faz desaparecer os tumores da mama em metade das mulheres com câncer de mama HER2 positivo – Trastuzumab, Pertuzumab e Lapatinibe.

Com o progresso da oncologia nós somos capazes de diferenciar subtipos de doenças que antes eram tratadas da mesma maneira, e assim desenvolver novos medicamentos mais específicos para cada caso. Um exemplo disso é o bloqueio da via do HER2 em câncer de mama.

Em mulheres que têm câncer de mama é identificada a amplificação de uma proteína chamadas HER2 (human epithelial growth factor receptor 2) em 20% dos casos. Esta alteração molecular era considerada um fator de agressividade da doença, e pior resultado de tratamentos, até o desenvolvimento de medicamentos que funcionassem especificamente neste alvo.

O duplo bloqueio do HER2 é capaz de fazer desaparecer o câncer de mama em 60% das mulheres, quando feito antes da cirurgia.
O duplo bloqueio do HER2 é capaz de fazer desaparecer o câncer de mama em 60% das mulheres, quando feito antes da cirurgia.

Em 1998 médicos e cientistas desenvolveram o anticorpo Trastuzumab (nome comercial Herceptin) que mudou radicalmente o tratamento destas mulheres. Este medicamento, administrado na veia, foi capaz de aumentar dramaticamente o controle da doença. Mais tarde, em 2005, foi demonstrado que esse remédio duplicava a taxa de cura quando era dado junto com a quimioterapia, após a retirada do tumor com cirurgia.

Nos últimos anos, dois outros anticorpos contra o mesmo alvo foram desenvolvidos, o Pertuzumab (nome comercial Perjeta) e o Trastuzumab-Emtansine, também conhecido como TDM1 (nome comercial Kadcyla). Outro medicamento atuando no mesmo alvo é o comprimido Lapatinibe (nome comercial Tykerb).

A segunda etapa de desenvolvimento destes medicamentos foi avaliar o resultado da combinação deles, o chamado duplo bloqueio, associado à quimioterapia convencional. Dois estudos foram feitos, o primeiro usando a combinação de Trastuzumab com Lapatinibe e quimioterapia (veja aqui o estudo) e um segundo estudo com Trastuzumab, Pertuzumab e quimioterapia (veja aqui este estudo). Estes remédios foram feitos antes da cirurgia, com o objetivo de reduzir o tumor da mama e facilitar a operação. Foi identificado que a combinação foi capaz de fazer desaparecer o tumor em metade das mulheres que fizeram esse tratamento, mostrando a grande efetividade desta combinação antes da cirurgia.

Mesmo que o tumor tenha desaparecido, a cirurgia continua sendo necessária. Estudos já foram feitos tentando evitar a cirurgia nestes casos, mas existe uma chance grande do tumor voltar caso ela não seja feita. De todo modo, as cirurgias feitas nos casos que o tumor desaparece são bem menores, só o local onde o tumor estava é retirado, assim os resultados estéticos são muito melhores.

Estas pacientes seguem sendo avaliadas nos estudos para verificar o resultado final do índice de cura de doença, que até agora vem sendo muito bom e promissor. Estes medicamentos já estão aprovados para uso antes da cirurgia em diversos países do mundo.

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Medicina de precisão – Novas medicações aumentam a cura e controle do câncer de mama: Os Anticorpos Pertuzumab (Perjeta) e Ado-Trastuzumab Emtansine (Kadcyla).

Em aproximadamente 20% dos novos casos de câncer de mama existe a amplificação de uma proteína chamada HER2 (Human Epidermal Growth Fator Receptor 2). A presença desta característica faz com que as pacientes com câncer de mama com essa amplificação apresentem uma doença mais agressiva, com chances de cura reduzida se não tratadas corretamente. HER2 é uma proteína normal presente em várias células do corpo, no entanto neste tipo de câncer de mama (hoje conhecido como câncer de mama HER2 positivo) o número destas proteínas é muito maior, passando de alguns milhares por célula para muitos milhões. Trastuzumab é anticorpo desenvolvido no final dos anos 90, semelhante ao produzido pelo nosso próprio sistema imunológico, que tem como alvo a proteína HER2. Quando ele é administrado no sangue ele tem a capacidade de se ligar a esses receptores e “desligar” o estímulo para crescimento do câncer. Além disso, ele também sinaliza onde está a doença, desta maneira o próprio sistema imunológico é capaz de identificar as células do câncer e destruí-las. Este medicamento reduziu pela metade o risco de morte em câncer de mama HER2 positivo e como ele é guiado somente para as células que tenham amplificação do HER2 os efeitos colaterais são muito pequenos em relação à quimioterapia citotóxica convencional.

Representação de um anticorpo se ligando a um alvo na superfície da célula
Representação de um anticorpo se ligando a um alvo na superfície da célula

Hoje dois novos anticorpos foram desenvolvidos para esse mesmo alvo. O primeiro é chamado Pertuzumab (PerjetaTM) e o segundo Ado-Trastuzumab Emtansine (KadcylaTM). Pertuzumab foi testado em combinação com trastuzumab e quimioterapia em pacientes com câncer de mama em fase avançada. A combinação aumentou dramaticamente o tempo de controle de doença aumentando também a expectativa de vida dessas pacientes.

Mecanismo de ação do anticorpo - depois do anticorpo se ligar no alvo as células de defesa (Phagocyte) identificam a célula do câncer e a destroem.
Mecanismo de ação do anticorpo – depois do anticorpo se ligar no alvo as células de defesa (Phagocyte) identificam a célula do câncer e a destroem.

O Ado-Trastuzumab Emtansine (KadcylaTM), também conhecido como T-DM1, é um tipo de anticorpo que age por um mecanismo que pode ser comparado ao cavalo de Tróia. O anticorpo é conjugado com uma quimioterapia extremamente potente, o emtansine. Este é um medicamento tão agressivo que não pode ser feito na veia por conta de seus efeitos tóxicos. Porém no KadcylaTM algumas partículas de emtansine são “coladas” ao anticorpo trastuzumab. Depois de administrada no sangue os anticorpos se ligam às células de câncer de mama, em seguida liberando o medicamento diretamente dentro do tumor, como uma “bomba teleguiada”.

Estrutura do trastuzumab emtansine - Pequenas partículas de quimioterapia (cytotoxic agent) são acopladas ao anticorpo levando o medicamento diretamente ao tumor.
Estrutura do trastuzumab emtansine – Pequenas partículas de quimioterapia (cytotoxic agent) são acopladas ao anticorpo levando o medicamento diretamente ao tumor.

Estas duas medicações estão disponíveis e aprovadas para uso diário. Contando com trastuzumab existem hoje 3 anticorpos que podem ser usados no tratamento do câncer de mama HER2 positivo, aumentando as opções de tratamento, o controle da doença e a cura do câncer de mama.

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